50 lat temu Kilmer McCully pierwszy raz opisał zależność między zjawiskiem nazywanym homocystynurią a chorobami układu krążenia. Homocystynuria to choroba metaboliczna, uwarunkowana genetycznie, polegająca na niedoborze enzymu, beta-syntazy cystationiny, którzy bierze udział w przekształcaniu aminokwasu nazywanego homocysteiną do innego aminokwasu, cysteiny. W efekcie dochodzi do nadmiernego wzrostu poziomu homocysteiny w organizmie. Tak zaczęła się wieloletnia już historia z homocysteiną w roli kluczowego czynnikiem ryzyka miażdżycy. Biorąc pod uwagę co wiemy na ten temat aż trudno uwierzyć, że w Polsce w diagnostyce i profilaktyce miażdżycy nadal prym wiedzie cholesterol a nie inne znacznie bardziej miarodajne i istotne biomarkery jak homocysteina, czy wspomniany w moich wcześniejszych wpisach indeks omega-3.

W ciągu tych minionych 50 lat koncepcja homocysteiny, jako czynnika ryzyka chorób kardiowaskularnych za sprawą ogromnej liczby badań naukowych została znacząco poszerzona. Obecnie wiadomo, że homocysteina jest nie tylko czynnikiem ryzyka miażdżycy ale również wielu innych chorób, w tym śmiertelnych. Niektórzy naukowcy uważają, że w przypadku części schorzeń bardziej adekwatne jest stwierdzenie, że wysoki poziom homocysteiny jest biomarkerem tych schorzeń niż, że jest ich bezpośrednią przyczyną. Tak czy inaczej jednak zadbanie o prawidłowy poziom homocysteiny może istotnie poprawić stan zdrowia czy zapobiec wielu schorzeniom.

Lista schorzeń, o których mowa, jest naprawdę imponująca. Liczy minimum 100 pozycji i obejmuje takie schorzenia, jak zespół metaboliczny, rak, łuszczyca, autyzm, stwardnienie rozsiane czy depresja. Przy tej okazji warto zaznaczyć, że zdecydowana większość chorób nie jest wywoływana przez jeden odosobniony czynnik a raczej jest efektem współdziałania kilku czynników. I tak właśnie należy traktować homocysteinę lub to, co przyczynia się do homocystynurii, jako jeden z czynników ryzyka tych chorób.

Po raz pierwszy homocystynuria została opisana jako choroba genetyczna. Jednak zbyt wysoki poziom homocysteiny w krwi pojawia się również przy niedoborze witamin B, w szczególności B6, B12 i folianu. Właśnie te witaminy zaleca się uzupełniać w celu przywrócenia prawidłowego poziomu homocysteiny. Jednak najnowsze badania wskazują, że również inne witaminy B mogą odgrywać tu swoją rolę poprzez wpływ na działanie B6, B12 i folianu, np. witamina B2. Więcej pisałam o tym tu na blogu w artykule HOMOCYSTEINA A WITAMINA B2.

Nie bez znaczenia w tym kontekście jest również fakt, że zanieczyszczenia środowiska zwiększają zapotrzebowanie na witaminy B. Witaminy B biorą udział w mechanizmach obronnych naszego organizmu, zwłaszcza w przypadku zanieczyszczenia powietrza. Dlatego osoby mieszkające na terenach z wysokim zanieczyszczeniem powietrza są bardziej narażone na niedobór witamin B, a tym samym na zbyt wysoki poziom homocysteiny.

Witaminy B biorą udział w metabolizmie homocysteiny jako koenzymy, czyli związki wchodzące w skład aktywnego centrum enzymu. Witaminy są koenzymami bardzo wielu enzymów, w tych tych biorących udział w metabolizmie węglowodanów, tłuszczy i białek. Różne witaminy są koenzymami różnych enzymów, Stąd przy diecie bogatej w węglowodany są nam potrzebne większe ilości innych witamin niż np. przy diecie wysokotłuszczowej.

Wysoki poziom homocysteiny w krwi może również być związany z zaburzeniem czynności nerek i jest silnie zależny od GFR (ang. glomerular filtration rate, czyli wskaźnik filtracji kłębuszkowej). Wysoka homocysteina towarzyszy cukrzycy, zwłaszcza jeśli powoduje ona nefropatię.

Z kilku powodów. Jednym z nich jest to, że homocysteina powoduje potranslacyjne modyfikacje białek. Mówiąc najprościej homocysteina wiąże się z białkami, co wpływa niekorzystnie na ich funkcje. Taka zmiana struktury i funkcji białka powoduje zaburzenie procesów, w których to białko bierze udział a to skutkuje procesami chorobowymi. Przy nadmiarze homocysteiny ma miejsce jej przemiana do tiolaktonu homocysteiny, związku, który jest toksyczny dla komórek, powoduje zniszczenie białek, z którymi się łączy i śmierć tych komórek.

Jednym z przykładów szkodliwego działania homocysteiny z powodu potranslacyjnej modyfikacji białek jest utrudnione radzenie sobie naszego organizmu ze stresem oksydacyjnym w śródbłonku naczyń krwionośnych. Nadmiar homocysteiny hamuje enzym nazywany syntazą tlenku azotu, a więc biorący udział w syntezie tlenku azotu w śródbłonku naczyń. Z kolei tlenek azotu zapewnia rozkurczanie się naczyń krwionośnych, co jest konieczne przy regulacji ciśnienia krwi w tętniczkach. Zaburzenie tego mechanizmu prowadzi do uszkodzenia śródbłonka naczyń i miażdżycy. W normalnych warunkach, przy normalnym stężeniu homocysteiny w krwi tlenek azotu detoksykuję homocysteinę, co zapobiega uszkodzeniu syntazy przez homocysteinę. Przy nadmiarze homocysteiny ta detoksykacja jednak nie jest kompletna.

Hamowanie działania syntazy tlenku azotu to nie jedyny problem, który wywołuje nadmiar homocysteiny w naczyniach krwionośnych. Homocysteina powoduje również zmiany w tzw. macierzy zewnątrzkomórkowej w naczyniach krwionośnych a to skutkuje pogorszeniem elastyczności ścian naczyń krwionośnych. To z kolei również prowadzi do miażdżycy.

Niestety to jeszcze nie koniec negatywnego wpływu nadmiaru homocysteiny na zdrowie naszego układu krwionośnego, Badania pokazują także, że homocysteina aktywuje tzw. czynnik NF-kappaB obecny w naszej aorcie. To z kolei powoduje wytwarzanie cząstek o działania prozapalnym, zaangażowanych w powstawianie blaszki miażdżycowej.

Skutkiem procesów zapalnych w ścianie i śródbłonku naczyń krwionośnych jest ponadto zwiększona koagulacja białek w okolicy stanu zapalnego. Koagulacja to łączenie się białek, które naturalnie występują w postaci rozproszonej w zbite struktury. To z kolei sprzyja powstawaniu zakrzepów a w konsekwencji grozi np. udarem mózgu.

Jakby tego było mało okazuje się, że homocysteina indukuje procesy immunologiczne. Zmienione białka są rozpoznawane przez układ odpornościowy jako antygeny i atakowane.

Jak widać na przykładzie tego, co dzieje się w naszych naczyniach krwionośnych przy nadmiarze homocysteiny działanie tego aminokwasu jest bardzo wielokierunkowe i uniwersalne. Podobne niekorzystne procesy wywoływane nadmiarem homocysteiny zachodzą również w innych układach i organach.

Pogorszenie wrażliwości komórek na insulinę - insulinooporność i cukrzyca.

Toksyczne działanie na dzielące się komórki - zaburzenia w rozwoju płodu, np. wady cewy nerwowej czy niekorzystny wpływ na zdolności poznawcze dziecka.

Indukowanie powstawania wolnych rodników w spermie - zła jakość nasienia, uszkodzone plemniki, zaburzenie płodności mężczyzn.

Homocysteinylacja białka tau w mózgu - choroba Alzheimera.

Degeneracja plamki żółtej - prowadzi do ślepoty.

Niealkoholowe stłuszczenie wątroby - homocysteina przyczynia się do dysfunkcji enzymów wątrobowych.

Przyspieszenie starzenia się - homocysteina zaburza działanie enzymu zapobiegającemu skracanie się telomerów po podziałach komórkowym, telomerazy. Prawidłowe działanie telomerazy zapewnia dobrą kondycję komórek i tkanek przez długie lata. Więcej o telomerach pisałam tu na tym blogu w artykule PRZYJEMNE CHWILE LECZĄ.

Najlepszym sposobem na przeciwdziałanie problemom jest zawsze zapobieganie im. Dlatego warto zadbać o odpowiednią codzienną dostawę witamin B aby zapobiegać nadmiarowi homocysteiny. I innym problemom związanym z niedoborem witamin B. Jednak jeśli już dojdzie do powstania problemu w postaci nadmiaru homocosteiny i wytworzenia toksycznego tiolaktonu homocysteiny nasz organizm nie poddaje się i podejmuje walkę z tą szkodliwą cząsteczką. Ważna rolę w detoskykacji tiolaktonu homocysteiny odgrywa jedna z form cholesterolu - HDL (czyli tzw. lipoproteina o wysokiej gęstości). HDL współdziałając z folianem indukuje enzym nazywany tiolaktonazą homocysteiny, biorący udział w hydrolizie tiolaktonu. Między innymi dlatego wysokiemu poziomowi homocysteiny towarzyszy hipercholesterolemia. Niestety HDL jest bardzo wrażliwy na zmiany strukturalne takie, jak utlenianie, glikozylacja, jak również homocysteinylacja. Tym samym nadmiar homocysteiny z czasem obniża zdolność HDL do detoksykacji tiolaktonu. Podobny efekt wywołuje zbyt wysoki poziom glukozy.

Badania wskazują na synergię działania witamin B i kwasów omega-3 w zapobieganiu i leczeniu wielu schorzeń. Przykładem jest korzystny wpływ suplementacji witamin B i kwasów omega-3 na procesy poznawcze. Generalnie wiadomo, że kwasy omega-3 odgrywają istotną rolę w funkcjonowaniu centralnego układu nerwowego. Okazuje się jednak, że suplementacja kwasów omega-3 jest mniej skuteczna u osób cierpiących na niedobór witamin B i zbyt wysoki poziom homocysteiny. Włączenie do suplementacji witamin B poprawia działanie kwasów omega-3. Zdaniem naukowców zbyt wysoki poziom homocysteiny zaburza funkcje enzymów biorących udział w metabolizmie kwasów omega-3 a to zmniejsza korzyści z suplementacji tych ważnych kwasów tłuszczowych.

Wpływ niektórych leków na poziom homocysteiny w krwi związany jest z ich wpływem na witaminy B.

Antagoniści kwasu foliowego. To grupa leków hamujących działanie enzymów biorących udział w metabolizmie kwasu foliowego i wpływających niekorzystnie na aktywność folianów. Powodują tym samym wzrost poziomu homocysteiny w krwi. Należy do nich np. metotreksat stosowany reumatoidalnym zapaleniu stawów, łuszczycy czy innych chorobach autoimmunologicznych.

Antagoniści kobalaminy. Leki zaburzające metabolizm i działanie witaminy B12. Przykładem jest metformina, popularny lek stosowany w cukrzycy typu 2. Inny przykład to omeprazol, tzw. inhibitor pompy protonowej, składnik leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego - popularnie stosowany w chorobie wrzodowej oraz dodawany przez lekarzy (moim zdaniem nie wiadomo po co) przy antybiotykoterapii czy terapii niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, “osłonowo”. Powodują wzrost poziomu homocysteiny.

Antagoniści witaminy B6. Leki hamujące działanie kinazy pirydoksalowej. Przykładem jest teofilina stosowana przy astmie oskrzelowej oraz obturacyjnej chorobie płuc. Powodują wzrost poziomu homocysteiny.

Stosując leki należące do powyższych grup warto pamiętać o odpowiedniej suplementacji witamin B w celu zapobieżenia zbyt wysokiemu poziomowi homocysteiny i innym negatywnym skutkom niedoboru tych witamin.

Inne leki czy substancje powodujące wzrost poziomu homocysteiny o innym mechanizmie działania niż poprzez wpływ na witaminy B to np. lewodopa - aminokwas stosowany jako lek przy chorobie Parkinsona, jak również jako suplement pobudzający pracę mózgu, czy cyklosporyna A, lek o działaniu immunosupresyjnym, stosowany w transplantologii a także przy chorobach autoimmunologicznych.

Wśród leków stwierdza się również takie, które powodują obniżenie poziomu homocysteiny. Niekoniecznie jest to korzystny efekt. W niektórych przypadkach dochodzi do tak dużego do obniżenia poziomu homocysteiny poniżej poziomu uważanego za prawidłowy, że przynosi to więcej szkód niż korzyści. Mimo, że najwięcej uwagi poświęca się nadmiarowi homocysteiny nie możemy zapominać o tym, że jest to również potrzebny aminokwas. W nadmiarze szkodzi ale w pewnej ilości jest też niezbędny np. przy regeneracji tkanek. Do leków obniżających poziom homocysteiny należą tamoxifen, stosowany przy raku piersi, statyny czyli leki hamujące produkcję cholesterolu a także NAC, czyli N-acetylocysteina stosowana jako suplement poprawiający syntezę glutationu, ważnego antyoksydantu.

Pytanie o to jaka poziom homocysteiny możemy uznać jeszcze za prawidłowy a jaki już za taki, który świadczy o konieczności suplementacji może wydawać się proste, odpowiedź na nie powinna więc być jednoznaczna. Laboratoria podają normy dotyczące homocysteiny. Jednak odpowiedź nie jest wcale taka jednoznaczna. Nie przypominam sobie, żebym w zakresach referencyjnych podawanych przez różne laboratoria widziała różne wartości dla różnego wieku czy płci. A poziom homocysteiny jest naturalnie niższy poniżej 15 roku życia oraz wyższy powyżej 65 roku życia. Badania pokazują również, że u mężczyzn w danym wieku naturalny poziom homocysteiny jest wyższy niż u kobiet w tym samym wieku. Nie jest również rozwiązaniem zbadanie poziomu w krwi kluczowych w metabolizmie homocysteiny witamin B. Badania te są bądź mało dokładne, bądź nie pokazują poziomu tych form danej witaminy, których poziom jest istotny dla naszego zdrowia. Badaniom poświęcę osobny wpis. Poza tym, podobnie jak w przypadku niemal każdego badania, wynik należy zawsze skonfrontować z innymi informacjami, ogólnym stanem zdrowia, objawami, używanymi lekami itp. itd. Dlatego na koniec jak zawsze powtórzę - witaminy i inne substancje mogą mają ogromną moc działania ale zastosowane prawidłowo. Najlepiej więc skorzystać w tym z porady specjalisty. Specjalisty w tym zakresie oczywiście :)

Literatura:

- Jakubowski (2019). Homocysteine Modification in Protein Structure/Function and Human Disease. Physiological Review, doi.org/10.1152/physrev.00003.2018

- Jakubowski i inni (2000). Homocysteine Thiolactone and Protein Homocysteinylation in Human Endothelial Cells. Circulation Research, doi.org/10.1161/01.RES.87.1.45

- Refsum i inni (2004). Facts and Recommendations about Total Homocysteine Determinations: An Expert Opinion. Clinical Chemistry, doi.org/10.1373/clinchem.2003.021634

- Smith i Refsum (2021). Homocysteine – from disease biomarker to disease prevention. Journal of Internal Medicine, doi.org/10.1111/joim.13279